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远不止伤肝,脂肪肝是多系统疾病!《柳叶刀》子刊综述肝外并发症的风险和诊疗

医学新视点 医学新视点 2022-04-24

▎药明康德内容团队编辑


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD,俗称“脂肪肝”)影响了全球约30%成人的健康,导致相当多的肝脏相关和肝外疾病,以及相关死亡。

NAFLD包括一系列疾病过程:从非酒精性单纯性肝脂肪变(NAFL),可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),逐渐引起肝纤维化,最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。另一方面,越来越多证据表明NAFLD具有全身性影响,与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关,2020年一个国际专家组也提议将NAFLD疾病名变更为代谢相关脂肪肝病(MAFLD)

近期,《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)发表综述,详细阐述了NAFLD是一种多系统疾病的流行病学证据,背后的病理生理学机制,以及肝外并发症的诊断和管理,以促进、改善医患双方对NAFLD的疾病管理意识。

截图来源:The Lancet Gastroenterology &Hepatology


NAFLD与多种肝外并发症密切相关



NAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病,其次是肝外癌症(如结直肠癌)和肝脏相关并发症。

心血管疾病

包含16项观察性研究、纳入约3.4万人(其中36%患有NAFLD)、平均随访近7年的一项荟萃分析表明,相较于非NAFLD人群,NAFLD患者心血管疾病(包括致死和非致死性)风险升高64%,而且NAFLD病情越严重,心血管事件发生率越高。

还有一些队列研究发现NAFLD与冠状动脉或颈动脉粥样硬化进展风险有关,而NAFLD的改善或消退与颈动脉粥样硬化风险降低有关

一项覆盖近61.5万个体(其中40%患有NAFLD)的荟萃分析表明,NAFLD与房颤风险升高19%相关,这种影响独立于其他心血管疾病危险因素。还有研究表明静息心电图检查中,严重NAFLD与QTc间期延长风险升高独立相关,而QTc间期延长会增加室性快速性心律失常和心源性猝死的风险。

2型糖尿病

包含33项研究、覆盖超过50万个体(其中30.8%患有NAFLD)、平均随访近5年的一项荟萃分析表明,NAFLD患者得2型糖尿病的风险是非NAFLD人群的2.19倍;在肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者中,这种风险更高,达到3.42倍。

但也有研究观察到,随着NAFLD的改善或消退,2型糖尿病发病风险会逐渐降低,这种获益与体重变化无关。

慢性肾病

覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明,在中位时间为9.7年的随访期间,NAFLD患者的慢性肾病(≥3期,定义为eGFR<60mL/min/1.73m²)风险是非NAFLD人群的1.43倍,在晚期纤维化NAFLD患者中,这种长期风险更是高达2.90倍。

不过,NAFLD的改善是否会降低慢性肾病的进展风险,仍需要进一步研究来更好阐明。

结直肠肿瘤和其他肝外癌症风险

对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人(主要是亚裔)的数据荟萃分析发现,NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%-61%,结直肠癌患病风险增加56%-204%,结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。这种风险升高,与NAFLD患者的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和2型糖尿病或代谢综合征无关。

在一项中位随访时间为8年的美国人群研究中,4722名NAFLD患者和14441名对照健康个体(年龄、性别相匹配)数据表明,NAFLD与癌症风险翻倍相关,这种癌症风险主要影响肝脏、消化道和子宫。值得注意的是,与肥胖相比,NAFLD与癌症风险增加的相关性更强,这提示NAFLD可能是肥胖与癌症关联的中介因素。

在另一项针对约54000名中国男性研究中,NAFLD与患所有癌症、特别是甲状腺癌和肺癌的风险略有增加有关。

还有研究提示,NAFLD会增加吸烟者患结直肠癌和肺癌的风险,以及非2型糖尿病男性患肾癌的风险。

在一项中位随访时间为14年的队列研究中,10568名经活检证实的NAFLD患者和49925名匹配健康个体的数据显示,NAFLD的所有组织学阶段都与总体死亡率显著增加相关,并且这种风险随着NAFLD组织学恶化而逐渐增加:
  • 单纯脂肪变性:总死亡率是对照组1.71倍,

  • 非纤维化NASH(非酒精性脂肪性肝炎):总死亡率是对照组2.14倍,

  • 纤维化,尚未肝硬化:总死亡率是对照组2.44倍,

  • 肝硬化:总死亡率是对照组3.79倍。

超额死亡率主要来自肝外癌,其次是肝硬化、心血管疾病和肝细胞癌。

千丝万缕的代谢综合征

代谢综合征在NAFLD患者中更为常见(发生在50%以上的患者中),因此,这可能增加合并疾病的风险,如2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病,这些疾病都有相似的心脏代谢风险因素。

对于NAFLD患者而言,肝脏本身的健康状况是2型糖尿病和心血管疾病(以及潜在的慢性肾病)的独立危险因素而在代谢综合征中,肝脏也起着关键作用,包括对致动脉粥样硬化的血脂异常、血压升高、血糖异常、2型糖尿病和向心性肥胖等的影响。

NAFLD的病理生理学



综述指出,NAFLD的病理生理学非常复杂,涉及代谢紊乱、脂毒性、胰岛素抵抗、慢性炎症、纤维化、肠道功能和肠道微生物组等多个方面。

NAFLD和相关并发症经常伴有低度代谢炎症,低度代谢炎症也是肥胖相关疾病、2型糖尿病和NAFLD的特点,而炎症介质则可能导致NAFLD的肝脏异常和肝外并发症。

▲NAFLD对心血管疾病、2型糖尿病和肝外疾病的相关影响(图片来源:参考资料[1];翻译:医学新视点)

此外,在过去的4-5年中,一些研究进展也加深了我们对于NAFLD遗传学的理解,许多全基因组关联研究表明NAFLD与PNPLA3TM6SF2等基因存在联系。

肝外并发症的诊断和管理



在NAFLD患者中,如果代谢综合征和传统心血管疾病危险因素并存,那么临床医生就需要注意这些患者可能患有2型糖尿病、心血管疾病或慢性肾病。传统心血管疾病危险因素包括年龄>65岁、吸烟、高血压或心房颤动、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)升高等。

  • 综述指出,通过检测糖化血红蛋白(HbA1c),很容易筛查2型糖尿病。美国糖尿病学会(ADA)建议,所有≥45岁人群接受HbA1c检查,如有超重/肥胖且有任意一种2型糖尿病危险因素,则不论任何年龄都应接受HbA1c检查;HbA1c检查应至少每隔3年进行一次。HbA1c也已被纳入中国2型糖尿病的诊断标准,以HbA1c≥6.5%作为切点,辅助糖尿病的诊断。


  • 慢性肾病可以通过测量eGFR(正常≥90mL/min/1.73m²)和尿白蛋白排泄量(正常<30mg/g)来评估。当慢性肾病发展至3-5期(eGFR降低)时,患者的10年心血管疾病风险将进一步增加(至少50%)。


  • 心血管疾病风险评估可根据现有模型计算。根据普通人群长达15年以上的随访数据,冠状动脉钙化评分(CACS)是心血管疾病事件强有力的预测指标


对于那些患有肝硬化和门静脉高压症的NAFLD患者,需要通过超声检查定期监测肝细胞癌。

对于大多数肝脏疾病不严重的NAFLD患者,尽管不完全排除发展为肝细胞癌的风险,但目前不建议对这一群体进行定期监测。同样,不建议对NAFLD患者的肝外癌症进行筛查。

图片来源:123RF

在治疗方面,对于心血管疾病风险增加的NAFLD患者,提倡他汀类药物治疗以降低风险,如有高血压则同时需降压治疗。如确诊心血管疾病,需考虑使用低剂量阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物,并转诊至心脏病专家。

对于合并2型糖尿病和慢性肾病的NAFLD患者,建议考虑二甲双胍和GLP-1类似物,或吡格列酮(如果没有既往禁忌症)和SGLT2抑制剂。尽管是一线治疗,缺乏令人信服的证据表明二甲双胍对NAFLD患者的肝脏疾病有益。有证据显示吡格列酮有助于NASH病理学消失(resolution)、改善NASH患者的纤维化评分,也被多个指南推荐用于NASH患者。

生活方式干预也非常重要。增加身体活动和减轻体重,可有效改善NAFLD患者的早期肝病,并改善血糖控制、心血管疾病和慢性肾病危险因素。组织学肝脏改善取决于减轻体重的程度,而非干预措施。体重减轻10%或更多可诱导 NASH病理学消失(resolution)并改善肝纤维化至少一个组织学阶段;如果难以实现10%的目标,体重减轻5%-10%也可以改善肝脂肪变性和NASH。值得注意的是,非肥胖的NAFLD患者也可以通过减轻 3%-10% 的体重来改善肝脏疾病。

此外,NAFLD患者还应避免饮酒、肝毒性药物、吸烟以及摄入高蔗糖或含果糖的饮料和食物。

小结



总之,NAFLD的存在和严重程度与发生多种肝外并发症风险存在密切关联。综述研究团队建议,所有患有NAFLD患者,都应接受与同性别、相似年龄人群相似的心血管疾病、2 型糖尿病、慢性肾病和肝外癌筛查计划。同时,研究团队呼吁医疗界为NAFLD患者提供多学科医疗团队支持,这有助于实现NAFLD患者的肝脏疾病和肝外并发症的早期诊断和更好的临床管理。
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题图来源:123RF

参考资料

[1] Giovanni Targher, et al., (2021). Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00020-0


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


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