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打破常识,癌细胞不吃糖也能活!饿死肿瘤的新办法出现了

学术经纬 学术经纬 2023-09-23
▎药明康德内容团队编辑  

胰腺导管腺癌(PDA)是一种恶性程度很高的肿瘤类型,并且多数治疗方法都对其无能为力。这种高致死性源自于其特殊的肿瘤微环境,其中充斥了大量扩张的成纤维细胞以及细胞外基质沉积物。

这意味着,PDA肿瘤中的毛细血管会受到压力而塌陷。缺乏功能性的血管可以导致药物渗透性变差,但肿瘤本身也无法获得充足的营养。根据过去我们对肿瘤的认知,快速生长的癌细胞理所当然需要大量能量供给,而葡萄糖就是最好的原料。

图片来源:123RF


为此,还有些研究尝试通过阻断癌细胞的葡萄糖代谢来“饿死”癌细胞。但对PAD来说,想通过断糖来饿死它们是不太行的。由于缺乏血管,它们的快速生长早就不依赖于血液中的葡萄糖了,而是依赖于一种称作尿苷的分子

在最近发表于《自然》的一篇论文中,作者在19种PDA细胞系中筛选了超过175种营养素的促增长能力,其中包括一些大家普遍关注的糖、蛋白质和脂质,另外也有很多其他的含碳或者氮的分子。


以葡萄糖组为对照,研究者发现了几种代谢物,它们被癌细胞利用的水平与葡萄糖相当,大多数PDA细胞系会选择腺苷、尿苷和其他几种糖作为能量来源。根据代谢活性评估,4种PDA细胞系中,尿苷与葡萄糖会以相似的程度促进新陈代谢

此外,不只是尿苷,尿苷衍生的核糖同样可以支持癌细胞的代谢,促进PDA的生长。

除了在体外的细胞皿,小鼠体内的这一套代谢流程同样能走得通。借助基因工程化的胰腺癌小鼠,研究者定期往它们身体注射了带有放射性标记的尿苷,结果1个小时后,他们就在肿瘤中检测到了大量的尿苷。这些尿苷被分解,参与了癌细胞的核苷酸构成、糖酵解和三羧酸循环等多个关键生理代谢过程。

▲在众多营养素中,除了葡萄糖,癌细胞对尿苷使用率很高(图片来源:参考资料[1])

研究的通讯作者Costas Lyssiotis博士指出,癌细胞在面临竞争或者血管不畅通时会产生所谓的“危机时期”事件,“它们能感知环境中葡萄糖和尿苷的浓度,并做出适应性行为。”根据他们的测试,当葡萄糖浓度很高时,癌细胞使用尿苷的比例相对较低;而一旦葡萄糖逐渐消失,尿苷中的碳就会占据代谢循环中的大部分。

在尿苷代谢中,尿苷磷酸化酶1(UPP1)非常重要,UPP1往往会协同尿苷代谢提升表达水平,而一旦阻断UPP1的表达,小鼠的胰腺肿瘤生长会出现明显阻碍,这也提出了一种新型的“饿死”肿瘤方法。

无独有偶,上周《自然-代谢》的一项研究也发表了类似的结论,根据论文,癌细胞在无糖培养基中的时候,只需在里面添加一些RNA,它们就能分解其中的尿苷用于生长。在这项实验中,作者观察到尿苷参与的糖酵解过程在黑色素瘤中最为突出,同时也存在其他的癌症类型中。这也说明癌细胞分解和代谢尿苷的本领非常普遍,我们很可能一直低估了它们从糖类以外分子获取能量的能力。

参考资料:
[1] Zeribe C. Nwosu et al, Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06073-w
[2] Study finds cancer cells use a new fuel in absence of sugar. Retrieved May 23, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-cancer-cells-fuel-absence-sugar.html
[3] Cells can use uridine, a component of RNA, as a source of energy. Retrieved May 23, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-cells-uridine-component-rna-source.html


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