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温度低一点,寿命长一点!《自然-衰老》揭示实现“冻龄”的关键

学术经纬 学术经纬 2023-04-28
▎药明康德内容团队编辑  


古往今来,人们一直想要参透长生不老的奥秘,尝试了很多延长寿命的方法。有一种延长寿命的方法在一个多世纪前就已经被人们注意到,并且在不少实验中显现出效果,那就是适度降低体温


无论是变温动物,还是恒温动物(例如与人类同为哺乳动物的小鼠),都有研究显示,略低的体温可以延长寿命,其作用甚至比降低代谢率更明显


然而,为什么适度降低温度就有可能影响健康、延长寿命?日前,德国科隆大学(University of Cologne)的研究人员通过衰老研究领域的经典模式生物秀丽隐杆线虫(C. elegans),进一步解释了这种“冻龄“策略的潜在机制。


根据他们发表在《自然》子刊Nature Aging上的新研究,低温有助于减少蛋白质功能障碍,从而避免衰老过程中因受损或错误蛋白质积累而发生各种疾病



研究人员重点关注了低温对于蛋白酶体(proteasome)的功能有什么影响。因为这种蛋白质复合物的是细胞用来消除多余、受损或错误折叠的蛋白质的主要机制。而很多与年龄增长有关的疾病,比如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病,都与病理性蛋白逐渐积累增加有关。


实验结果表明,当线虫暴露在15°C的低温时,相比20°C、25°C,不仅寿命显著延长,而且其蛋白酶体的活性也急剧增加。具体来说,蛋白酶体包含三种不同的亚基,用于水解不同性质的氨基酸,而低温特异性地激活了其中类胰蛋白酶(trypsin)亚基的活性。


▲较低的温度(15℃)特异性提高了线虫体内蛋白酶体的类胰蛋白酶活性(图片来源:参考资料[1])

进一步通过定量蛋白质组学分析发现,低温提高蛋白酶体亚基活性的关键在于一种蛋白酶体激活子PSME-3。过量表达PSME-3可以进一步提高15℃时的蛋白酶体活性,延长线虫寿命。相反通过基因敲除,PSME-3缺乏的情况下,低温对蛋白质水解的促进作用受到抑制。


线虫疾病模型的实验结果表明,本身表达致病突变蛋白质(如亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症相关的蛋白)时,低温可以减少疾病相关蛋白随衰老而积累增加;但如果缺少PSME-3,低温的这种帮助就很有限。


尽管上述实验结果都来自简单的线虫,但实际上人类细胞中也有与PSME-3同源的蛋白酶体激活子PA28γ/PSME3。研究作者进一步证明,将培养的人类细胞暴露于比正常体温略低的温度——36°C,也会激活PA28γ/PSME3,并通过这一激活子激活类胰蛋白酶的活性,减少与疾病相关的蛋白质变化和神经变性。


因此,这些发现进一步支持了适度低温在不同物种中有广泛的有益作用,对多种衰老相关疾病的预防有潜在意义。研究作者表示还将继续探索PA28γ/PSME3的作用及其潜在的治疗效果,或许未来我们可以有办法不用挨冻又享受“冻龄”的效果。


参考资料:
[1] Lee, H.J., Alirzayeva, H., Koyuncu, S. et al. Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00383-4

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