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登上《细胞》封面：记忆形成的关键环节终于找到了！答案令人意外

学术经纬 学术经纬 2023-04-28

▎药明康德内容团队编辑  


我们或许能记住自己在几十年前第一次上学的场景，并且铭记终生；但也可以将昨天刚尝试记住的人名遗忘。为什么一些事件可以成为我们的长期记忆，而另一些却会在短暂的记忆之后被抛诸脑后？

无数脑科学家正在尝试破解记忆的储存问题，人们已经知道的是，短期记忆形成于海马体，而稳定的长期记忆则是储存在大脑皮层中。如果海马体中的短期记忆无法转移至皮层，它们在不久后就会被抹去。然而，尽管已经找到了记忆的起点与终点，但从短期记忆到长期记忆的中间过程是怎样的？科学界还没有头绪。

图片来源：123RF

根据记忆巩固的经典模型，海马体中有新记忆形成后，它会训练大脑皮层储存长期的记忆。但要深入探索这段记忆迁移的过程，却面临巨大的技术障碍。

要做到这一点，科学家需要记录下这个为期数周的漫长过程中，大脑不同区域的神经元活动。不巧的是，现有的技术难以实现这一目标：电生理研究可以同时记录多个脑区的活动，但无法持续数周；而传统的显微镜可以进行连续记录，但聚焦的区域有限。

现在，来自洛克菲勒大学的研究团队开发了一种全新的单细胞分辨率多区域成像技术，可以长期对不同脑区的单个神经元进行持续、同步的追踪。结合精妙的小鼠实验设计，研究团队终于找到了形成长期记忆的关键区域：一个此前往往被忽视的脑区——前端丘脑，是处理、巩固记忆的关键中转站。这项突破性发现也成为最新一期顶尖科学杂志《细胞》（Cell）的封面文章。

▲《细胞》封面展示了记忆储存的过程（绘图：Julia Kuhl）

“我们开发出新技术，用于连续数周观测海马体与皮层中间区域的神经元，追踪观察这些神经元的活动与变化情况。”论文第一作者Andrew Toader介绍道。


在这项研究中，作者为参与实验的小鼠设计了一个虚拟与现实交融的世界。通过投影，他们为小鼠打造了一座虚拟现实“迷宫”：小鼠沿着投影在面前屏幕上的走廊跑动。而在现实中，它们其实是踩在一颗旋转的聚苯乙烯泡沫塑料球上，就像是在跑步机上那样运动。

虽然现实中是原地踏步，但在眼前的虚拟现实世界里，这个“迷宫”是有终点的。在通过走廊进入最后一间房后，小鼠可能会解锁3种不同的结局：最优的高奖赏结局里，小鼠面前的管口会提供不限量的糖水，小鼠可以随意舔食；第二种低奖赏结局里，小鼠可以获得几滴糖水；而最倒霉的第三种惩罚结局，小鼠一滴糖水都得不到，还会被一股空气吹脸。

在通往终点的途中，小鼠会遇到各种声音、气味和视觉刺激，如果小鼠能记住这些信息，它们就能在下一次通行时，提前预知最后的结局。例如，如果是惩罚结局，它们就会跑得比较消极，并提前为躲避吹风做准备。

研究人员在随后几周中，对小鼠记忆、区分这3种情景的能力进行了检验。它们的记忆表现可以体现在跑向终点的速度上——如果小鼠已经形成了长期记忆，那么它们在跑向高奖赏终点时应该最快，因为此时的动力最强；而跑向吹气的惩罚终点时会最慢。此外，它们对奖赏程度的预期，即舔管口的次数，也可以反映它们的记忆程度。

同时，研究人员在训练期间分别刺激或抑制了海马体或前端丘脑区域，检验这些脑区的变化是否会影响小鼠形成记忆、储存长期记忆的能力。

▲小鼠在完成虚拟现实任务的同时，研究团队对海马体（HPC）、前扣带皮层（ACC）和前端丘脑（AM）中的单个神经元进行观测（视频来源：参考资料[1]）

当研究团队抑制海马体时，小鼠连短期记忆都无法形成，记不住不同的路线对应的结果。这样的结果进一步证实了海马体是短期记忆形成的关键脑区。

而当前端丘脑受到抑制时，情况发生了变化：小鼠在短期内学习、记住任务的能力保持正常，但无法转化为长期记忆。相反，当前端丘脑受刺激，小鼠形成长期记忆的能力得到增强，尤其是能得到几滴糖水的低奖赏情形。对于小鼠来说，几滴糖水的奖赏还不错，但没那么令它们印象深刻。实验中，普通小鼠大多数都会忘记低奖赏的情形，但当前端丘脑受刺激时，它们却能牢牢地形成长期记忆。

通过单细胞多区域成像技术，研究团队得以在实验同时对海马体、丘脑和大脑皮层中的单个神经元进行成像，持续追踪这些神经元从形成记忆到数周之后活动情况。

他们发现，海马体在高奖赏和低奖赏场景中被同等激活，而前端丘脑倾向于储存更难忘的高奖赏情景的信息，“丘脑与皮层建立了不断增强的远程交互，从而稳定地长期储存这些记忆。”领导这项研究的Priya Rajasethupathy教授说，“我们发现，通过激活前端丘脑，还有助于巩固通常被忘记的记忆。”

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

对研究人员来说，前端丘脑这个答案颇为意外，因为在以往的观点中，前端丘脑并不是巩固记忆的重要脑区，因此往往被忽视。不过，Korsakoff综合征的症状也为前端丘脑的作用提供了线索：这些患者会遭遇严重的失忆，他们的前端丘脑就恰好有病变。

研究团队表示，接下来他们将继续研究前端丘脑是如何促进储存长期记忆的。例如，对于有价值、需要长期储存的记忆和不重要的记忆，前端丘脑分别会如何与大脑皮层进行交流。“我们认为，肾上腺素或多巴胺等分子可能会帮助丘脑说，‘这段记忆对我来说很重要，那段记忆没那么重要。’ 而且我们仍然不了解的是，记忆巩固过程是间断还是连续的，它是经历了一个或几个步骤，还是在一生中不断演变。”Rajasethupathy教授表示。

参考资料：
[1] Priya Rajasethupathy, Anteromedial Thalamus Gates the Selection and Stabilization of Long-Term Memories, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.024
[2] Scientists discover brain region linking short-term to long-term memory. Retrieved March 30, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/983779
[3] Mice play virtual reality games to reveal how memories are selected for long-term storage. Retrieved March 30, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/983657


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