细胞和基因治疗3.0：最佳实践
本文节选自Vineti首席商务官Joe Depinto等人发表的文章“Success strategies for cell and gene therapy 3.0”，由于水平有限，详细内容，请参考原文或往期推送“细胞和基因治疗3.0 的成功策略”。
行之有效的成功策略
为了使“CGT 3.0”成为成功的现实，现在是先进疗法领域共同努力的时候了。通过早期的个性化治疗，先进治疗领域已经积累了宝贵的经验，可以利用这些经验来支持和创新安全、成功地提供这些新疗法。以下是针对“CGT3.0”整体的推荐策略，以及针对异体治疗和实体瘤产品的策略。
整体最佳实践
开始时要保持简单性：建立基本的流程，以确保患者的安全性和成功的产品旅程，但要避免做得太多太快(图18)。平衡这一点是很困难的，因为有如此多的关键变量和约束，影响着整个供应链的管理，包括产能和人员。限制因素包括患者健康状况、过程中失败、考虑到细胞过期的手术时间和计划、运输计划/时间限制等等。随着患者/捐赠者、产品和工艺知识的增加以及行业的持续发展，还会出现许多未知因素。在整个开发过程中，准备在正确的时间构建流程和供应链。
图18. 一开始就需要注重基础，并随着知识的增长而逐步累积。在建立初始供应链时，从基本的“必须具备”开始，确保从一开始就建立可靠的COI和COC跟踪。内置灵活性，以便随着患者/捐赠者、工艺和产品知识的增加 - 以及患者数量的增加 - 可以很容易地做出改变，并将额外的结构放置到位。
灵活性：与简单性相伴的是保持灵活。随着患者/捐赠者、产品和工艺知识的增加，将需要进行一定的改变。早期建立灵活的供应链将节省时间和金钱，因为后期需要改变，产品也需要规模缩放。 了解你所有的“旅程”：当涉及到病人/捐赠者的旅程和产品的旅程时，细节很重要。对于公司来说，深入了解患者和产品旅程之间的重叠是很重要的(图19)。正确把握这一点将为建立有效的供应链和规模提供基线。对于先进治疗方法来说，时间是至关重要的，更快地为患者提供治疗的效率是关键。
图19. 一个3D架构 - 病人/捐赠者 + 产品 + 报销旅程。必须充分理解并建立这3个旅程，以便共同努力确保患者及时获得治疗。
主动管理CMC：尽早接触CMC策略。先进治疗公司在开发和审批方面已经由于CMC相关的问题而经历了一些障碍。早期做出的关键决策将影响产品在整个开发和监管审查和批准过程中的成功性(图20)。例如，“制造还是购买”临床和商业生产的产能是一个具有极长时间和高成本的决定。必须尽早做出决定，并应考虑扩大治疗规模、患者位置、治疗中心和制造合作伙伴的能力 (或建立自有工厂的商业案例)等因素。
图20. 化学、制造和控制（CMC）在CGT有突出的重要性。CGT产品的性质使得展示安全、一致、高质量的产品变得困难，尤其是在有限的数据下。患者/捐赠者的数据，无论是单独的还是整体的，都是开发一个可靠的CMC包的基础。
在合适的时间雇佣合适的人：经验很重要，从一线生产到领导角色，在每个功能领域，先进疗法的合格员工都很短缺。确定构建和支持产品供应链的关键角色和所需的时间，并主动招聘这些角色。 实施数字化系统来管理工作流和数据：根据产品和工艺的复杂性，1期或2期的早期阶段是建立产品旅程的数字支持的合适时机，专注围绕于COI/COC和操作性数据捕获的基础知识 (图21和图22)。从长远来看，在正确的数字系统上的前期投资可以节省资金(图23)。更重要的是，数字化系统可保障患者的安全，提供了患者/捐赠者、工艺和产品知识，并将在整个开发过程中成长和适应产品。它还将向所有利益相关方提供透明度，并帮助他们认真管理并及时向患者提供治疗。所捕获的信息将是高质量的、容易获取的，并且对CMC的知识、文件提交和监管检查至关重要。
图21. 数字化系统提供透明度并帮助确保患者安全性。通过对整个价值链中数据的实时访问，帮助所有利益相关者了解患者安全以及患者和产品旅程的执行情况。
图22.
图23.
异体治疗解决方案
利用围绕可追溯性的行业经验：自体疗法为行业提供了建立可追溯性和开发专业知识的坚实工艺的机会。血液和组织库在管理捐赠者采集样本和可追溯性方面有着丰富的经验。随着该行业走向先进疗法可以扩大规模并接触到更多患者的未来，关键行业参与者正在建立共享知识，以标准化COI/COC，并利用技术实现可追溯性的自动化。公司可以从他们的员工和合作伙伴那里寻求最佳实践，为他们的产品建立正确的可追溯性系统。 尽早寻找捐赠者来源：捐赠者采集可能比针对自体治疗的采集更直接，但鉴别和招募捐赠者有独特的障碍。每一种疗法都将有针对捐赠者特征的标准，以满足治疗目标适应症和患者群体的产品需求。对于简单的HLA类型匹配可能会有相对宽泛标准，而对于单个患者的特征可能需要更加具体的直接匹配。扩大或改变捐赠者标准可能无法生产安全有效的治疗方法，因此确定捐赠者成为了一项关键任务。确定捐赠者“必须具备”要求，并试图排除那些不重要或不太重要的要求，往往是有成效的。利用现有的注册机构和合作伙伴进行捐赠者鉴别和招募，以确保高质量的捐赠者和合规性，同时可确保与多个供应商签订合同，以扩大可能的捐赠者池并降低风险。建立“对捐赠者友好”的流程，该流程高效且考虑到捐赠者的需求和时间。 针对所有的操作复杂性做好计划：对于某些异体细胞治疗，起始物料采集可能会更简单，但在生产和交付过程中，其它关键复杂性仍然存在(图24)。成功需要一个“向前看，向后看”的全面管理计划。还需要管理每个患者可能需要的多剂的每一剂的COI/COC和相关数据，以及对每个患者的长期随访(通常为15年或更长时间)。
图24. 操作复杂性随规模放大呈指数级增长。治疗的复杂性只是“谜题”的一部分。随着产品在患者数量上的放大，在面对更大的合作伙伴网络、多地区物流和多个监管机构时，建立和协调一个本已具有挑战性的供应链变得更加具有挑战性。
实体瘤产品解决方案
建立在已经取得的采集成功的基础上：在细胞治疗的早期，单采血似乎像今天的肿瘤采集一样难以进行。有很多不同的方案和很少的cGMP经验。培训对于建立和维护cGMP遵从性和成功采集至关重要。此外，行业内的利益相关者需继续致力于简化方案和标准，以建立支持大多数采集需求的流程。 利用灵活的操作工具和系统：管理先进治疗工作流程的最新数字系统建立在每个产品和每个患者可能高度可变的现实之上，我们这个新兴领域仍在学习。为订购、调度和简化端到端工作流需采用当前的最佳实践和工具，同时寻找足够灵活的系统，以便随着你的产品的旅程成长和变化。 在治疗旅程的开始和结束时都要计划好管理复杂性：与异体细胞治疗一样，一些实体瘤产品可能会为每个患者提供多剂。必须维持每剂的COI/COC和数据，与相关患者联系起来，并在长期随访过程中进行跟踪。在每个患者和产品旅程的开始和结束时，准备好管理复杂的工作流和数据。
总结
“CGT 3.0”的前景取决于基础科学的成功 - 以及更多。如果这些新的个性化治疗想要大规模地改变患者的生活，提供下一代可追溯性和数据管理的工作流、操作工具和数字化系统也必须同时发展 (图25)。
图25.
在个性化治疗中，每个患者的潜在健康和生物学特性处于中心地位，带来巨大的医疗潜力 -以及极高的可变性。早期的细胞和基因疗法已经清楚地表明，治疗过程的其它部分必须尽可能地简化和标准化，这样，其它更容易解决的变量就不会使照顾每个病人的个人需求和因素的复杂性进一步复杂化。各种各样的、未经验证的交付过程和系统将无法放大。通过将早期先进疗法的最佳实践与可放大的先进系统相结合，可以管理异体治疗和实体瘤产品的独特复杂性，细胞和基因治疗部门可以治疗新一代患者，并实现“CGT3.0”的成功。
原文：J.DePinto, R.Gaeto,Success strategies for cell and gene therapy 3.0. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(12), 1621–1637.
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