研究进展推动ADC的开发
本文节选自《Research Advances are Improving ADC Development》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
随着对治疗机制和技术进步的深入了解，ADC的发展正朝着积极的方向发展。
在早期由于毒性问题而在市场上失败之后，药物开发商们团结起来改善抗体偶联药物(ADC)的开发，并且在将这些候选药物推向市场的过程中看到了新的活力。在正在进行的研究的帮助下，增强了对肿瘤生物学和药理学的理解，ADC仍可以实现其长期以来的承诺，提供有效的肿瘤治疗和其它目标。
更多的获批产品
在过去的四年时间内，FDA 对ADC的审批率已经显著提高，从2017年的只有少数批准增加到了截止2021年的12个批准 (见表1)。ADC代表了一类靶向细胞免疫治疗药物，是向精准药物发展的道路上的“垫脚石”，特别是肿瘤治疗。ADC由肿瘤特异性单克隆抗体(mAb)通过连接体与细胞毒性载荷结合而成。ADC的前景在于其组成中使用的细胞毒性药物通常比目前使用的抗肿瘤药物更有效。对于ADC技术、肿瘤生物学的持续研究以及对药理学的更好理解促进了ADC的发展。
表1. 截至2021年FDA批准的抗体偶联药物。BLA为生物制品许可申请。
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg，辉瑞)是2000年FDA批准的最早的ADC之一，但由于辉瑞无法验证其临床效益和安全顾虑，而主动退市。该药物在近20年后的2017年再次获得批准。
自2017年以来，FDA有了稳定的ADC批准，包括2018年moxetumomab pasudotoxtdfk (Lumoxiti，InnatePharma/阿斯利康)；2019年的fama-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu，第一三共/阿斯利康)、enfortumab vedotin-ejfv (Padcev，安斯泰来/Seattle Genetics)以及polatuzumab vedotin-piiq (Polivy，罗氏)；2020年的sacituzumab govitecan-hziy (Blenrep， GSK)和sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy，吉列德科学)；2021年的tisotumab vedotin-tftv (Tivdak，Seagen)和loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta，ADC Therapeutics)。
不断推进的领域
大量的研究和临床前工作推动了ADC的开发。这些研发工作为药物开发人员提供了更好的手段来制定策略并提高ADC候选药物的疗效，同时降低毒性，以获得更好的治疗结果。进展主要基于试验性研究，这些研究共同提供了对完整的偶联物和小分子(例如，细胞毒性药物)成分吸收、分布、代谢和排泄（ADME）和药物代谢以及药代动力学（DMPK）机制的理解。研究人员也开始考虑ADC与免疫系统之间的相互作用，寻找潜在的协同治疗作用。
ADC技术的改进也将是有益的。从临床到临床前再到临床的反馈回路主要集中在减少脱靶毒性和改善患者预后的方法上。这不仅通过改变ADC的组成，还通过改变临床试验研究的设计来实现。临床和临床前研究也将研究联合治疗，以了解ADC是否以及如何与免疫肿瘤方法“协作”。
在没有内化抗原的情况下靶向药物递送的技术是能够推动ADC开发方式范式转变的技术类型。其中一种方法是使用细胞毒性载荷，通过在细胞表面介导信号来诱导细胞死亡。另一种方法涉及两步递送方法，其中，靶向和递送步骤暂时功能性分离，允许抗体在细胞表面递送细胞毒性有效载荷，并由系统性递送的小分子诱导有效载荷释放。
在过去的十年中，抗体工程也取得了相当大的进展，这使得更多的位点特异性偶联成为可能。诸如此类的工程技术进步有助于改善ADC结构的均质性和稳定性，这使得新一代ADC能够进入临床，并有望拓宽治疗适应症。此外，更多肿瘤特异性抗原靶点的开发以及肿瘤内细胞毒性有效载荷的优化释放机制推动了更高效的ADC的开发。
毒性问题
此前ADC的早期失败主要围绕毒性问题。有些ADC的某些副作用与化疗中使用的传统细胞毒性药物产生的副作用相似，而有些副作用则是特定ADC本身所特有的。这些副作用有时会很严重，并被认为是由循环过程中血流中细胞毒性成分不受控的释放所引起的。这种不受控的释放导致了脱靶毒性。
此外，某些ADC的免疫球蛋白G1 (IgG1) 同位素可与片段结晶区 (Fc)- γ受体(FcgR)相互作用，从而在FcgR阳性细胞中触发非靶标、FcgR依赖性的内化。这种内化会对这些健康细胞产生毒性作用，而这些健康细胞并不是ADC的目标。因此，这些不可预测的事件使得ADC的细胞毒性成分的开发成为一项复杂的工作。
乐观的未来
尽管出现过早期临床失败的案例，但今天，ADC处在一个良好的发展空间。这些疗法的发展得到了正在进行的密集研究的劳动成果的支持，包括现在的全人/人源化单克隆抗体的可用性，对通过位点特异性偶联来获得ADC结构的关注，可通过不同作用机制工作的更广泛的强效细胞毒性载荷，更新且更通用的连接体技术，以及更精细的分析的发展。与此同时，研究人员将继续研究疗效差和脱靶毒性的原因。他们的努力有望产生提高ADC治疗指数的方法。
生物制药行业从ADC的失败和成功中吸取的经验教训，加上ADC核心技术的不断进步，预计将使ADC在肿瘤治疗领域的未来发展更加成功。ADC的发展可以进一步扩展到肿瘤适应症以外的其它治疗领域。更多的机会可能存在于传染病，例如通过使用抗体-抗生素偶联物，已经有研究证实，在药物耐受性细菌感染中，相比单独使用的抗生素，这种方法更加有效。ADC的策略性设计也可以用于治疗自身免疫性疾病。临床试验已经开始表明，一些常见的化疗药物 (如甲氨蝶呤、环磷酰胺)已经用于肿瘤以外的疾病。ADC和相关的偶联物还可以用来帮助改善心血管疾病的治疗，通过选择性载荷递送，降低副作用。对于未来ADC的开发，挑战依然存在，包括改善治疗窗口、进一步了解ADC的作用机制、降低体内脱靶毒性。
原文：F. Mirasol, “Research Advances are Improving ADC Development,” BioPharm International 34(11) 16–18 (2021).
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