用于生物药开发的小规模模型
本文节选自《Implementing Small-Scale Models For Biopharmaceutical Development》，详细内容，请参考原文。
小规模模型(SSM)广泛应用于生物制药行业。这些模型被用于工艺开发和优化、放大、技术转移、工艺表征、工艺验证、除病毒研究，以及在整个产品生命周期的生产过程中所遇到的偏差的解决。SSM也被称为“规模缩小模型”。
证明一个SSM是大规模制造系统的代表的过程称为“小规模模型确认”(SSMQ)，有时也被称为“评估”、“评价”或“验证”。证明是支持工艺验证的一项重要任务，也是监管当局所要求的。然而，由于缺乏对当前最佳实践的明确指导，SSMQ研究的设计、执行和分析具有不小的挑战性。
在本系列文章中，我们将提供用于SSMQ设计、执行和数据分析的选项和工具，以及解释性案例研究。本文旨在介绍生物制药药物底物生产工艺开发中使用的SSM的确认和改进的现行做法。SSM被用于满足监管期望。必须通过实验证明一个SSM- 在适当的工艺参数(输入)下运行时 - 具有与生产规模相当的性能和质量属性(输出)。
本文将总结BioPhorum Development Group关于小规模模型论证工作流程的讨论和交流。他们的目的是为生物工艺从业人员提供参考文件，并将进行针对小规模模型的论证。为了写这些文章，在BioPhorum工作流程小组成员中进行了关于进行小规模模型论证的做法的调查。调查结果没有在这些文章中展示，但可以在一份关于该主题的BioPhorum白皮书中获得。第一部分将讨论模型的应用，包括除病毒、质量监督和SSM合理性的设计考量。
模型的应用
SSM在产品的整个生命周期中都有被使用，在模型被确认之前和之后都是如此。早期工艺开发很大程度上依赖于SSM在临床生产研究中的使用，这些研究在模型确认之前就已经完成了。后期工艺开发研究，如特性描述，利用SSM来支持关键工艺参数(CPP)的识别，并定义上游和下游工艺中，每个单元操作工艺参数经验证的可接受范围(PAR)。在工艺验证过程中，SSM用于上游培养基的稳定性评价、细胞系稳定性和原材料的确认，以及支持杂质清除验证的下游研究。SSM还用于产品获批后的生命周期管理，因其将被用于支持工艺、原材料、细胞库的变化以及偏差的解决。
源于人或动物细胞培养的生物治疗药物的生产过程必须包括去除或灭活潜在病毒污染物的正交方法。ICHQ5A8提供了生成数据的行业指南，这些数据适当地支持生产过程清除传染性病毒的能力。考虑到病毒清除只能用病毒来证明，在生产规模上的验证是不可能的。相反，可以使用SSM在实验室规模进行病毒清除的早期证明以及后期表征和验证。因此，证明这些研究中使用的SSM的有效性，并证明模型与生产规模工艺的可比性是至关重要的。在SSM的设计中，必须考虑生产过程中单元操作的关键参数，并保留以模拟生产规模，或者在某些情况下，如果已知最坏情况，可以利用最坏情况。通过将SSM的工艺响应(如产率、纯度和色谱图)与生产规模的单元操作获得的响应进行比较，可证明SSM的有效性。
质量监督和设计考量
本节介绍质量保证在SSM实施和确认中的作用。随着模型从早期的开发工具成熟到后期的工艺验证以及持续的工艺验证，质量监督的级别也会提高。虽然各公司的做法各不相同，但SSM报告审查以及使用该模型评估高风险步骤或变更(如后期除病毒研究或获批后的原材料变更)的情况往往涉及质量保证。
生产工艺是在小规模条件下开发的，然后放大到大规模。代表最终商业化生产规模的技术系统所需要的进一步研究(例如，工艺表征研究)，在本文的范畴内被称为SSM。
在产品生命周期的某个时刻，必须验证生产规模工艺SSM的代表性。这个过程在本文范畴内被称为“论证”，包括“评估”和“确认”。如果这个过程基于数据，SSM数据将与生产规模的数据进行比较，相关的验收标准通常使用大规模数据进行设置。
小规模系统 vs. 大规模系统
SSM设计的目标是能够代表大规模系统。为了实现这一点，必须保持一些输入参数不变或适当缩放。除了纯规模相关的差异(例如，反应器或柱体积等)，小规模和大规模使用的系统也可能不同(例如，制造商品牌、操作模式、罐几何形状等)。然而，应该评估这种差异对SSM代表性可能造成的风险。SSM的代表性是通过直接比较在两个系统中获得的主要性能指标(例如滴度、VCD等)和产品质量属性(PQA)、以及由学科专家(SME)基于科学原理和历史知识进行的评估来确定的。
基于风险的小规模模型论证设计
在设计SSMQ研究时，采取的方法应该基于风险。风险分为两类:(1)技术风险和(2)经营风险。前瞻性设计确认研究增加了严谨性，并有助于确保研究设计适合应对风险水平。证明模型的代表性行为的严谨性取决于以下几个方面：针对模型的经验、单元操作的复杂性以及项目的进展 (即模型预期和目的用途)。
小规模模型的评估和确认
SSM的“评估”和“确认”都是指努力理解SSM是否可以用来表示生产过程。当使用SSM时，应该进行这种合理性确认。确认比评估更正式、更严格。例如，可以认为一次大规模的运行就足够进行评估了，而基于团队成员的调查，通常需要多次大规模运行，才能“确认”。
证明SSM的合理性是为了证明小规模系统在输出(例如，CQA、步骤收率等)方面的性能与大规模系统是“等价”的。我们分别从小规模群和大规模群中抽取样本，以证明小规模群的输出与大规模群的输出是等价的。基于SSM的目的，需要对一些模型进行评估，而一些模型需要根据其预期用途进行确认，这是使用基于风险的方法确定的。
需要的运行次数
在进行SSMQ时，生物工艺专业人员经常遇到这样的问题:“我们需要进行多少次大规模运行才能验证模型?”“我们需要在实验室里进行多少次小规模试验?”为此，我们在团队成员中进行了一项调查。大多数团队成员认为，为了对输出进行统计分析，至少需要进行三次大规模运行。在最低的情况下，对于小规模，应该执行与大规模相同的运行次数。人们可以在小规模进行更多的研究，因为小规模的研究比大规模的更容易安排。
接受标准和评价标准
在SSMQ中，接受标准是模型确认时需要满足的标准。另一方面，评价标准是如果模型未能满足它们时的标准，并不意味着模型自动被判为不合格；相反，需要进一步的评估。接受与评价标准的使用可能因公司而异。SSMQ的接受标准或评估标准通常基于大规模数据或科学原理。
统计方法的使用
根据对团队成员的调查，在执行SSMQ时，大多数公司会对小规模的行为进行统计评估，并与生产规模的行为对比。
最近工艺强化的发展，以及低剂量要求的新药物模式(如抗体-药物偶联物)，降低了提供临床试验所需物料的大规模运行的次数。通常，这些大规模的运行是对小规模模型进行统计评估的基础。由于缺乏这方面的数据，一些公司试图建立方法来应对这类情况。一种选择是收集数据，直到有足够的批次可用来进行统计分析。在这种情况下，工艺表征是在风险中执行的。另一种选择是使用科学的评估而不使用正式的统计方法。这种方法需要使用小规模模型的经验，并结合足够的平台知识。
当对小规模模型的限制有了很好的理解后，可以利用小规模生成的数据来提供统计界限 (例如，大规模的可变性)。
在后文中，我们将讨论目前关于如何针对上游和下游SSM及分析设置执行小规模模型确认的见解。
原文：J.J.Buyel, K.Kaiser, K.Andra, et al., Implementing Small-Scale Models For Biopharmaceutical Development. Bioprocess Online, 2021.
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