生物药技术转让的最佳实践：设施适用性和工艺差距评估
本文节选自Samsung Biologics的技术白皮书"Best Practices For Biopharmaceutical Technology Transfer: Facility Fit And Process Gap Assessments"，更多详细内容，请查看原文。
在漫长而复杂的药物发现过程中，涉及到许多专业性工作，技术转让是产品成功开发、制造和商业化的内在组成部分。生物制药技术转让需要仔细的计划和评估，以满足规模放大和GMP生产的项目时间表。
技术转让涉及许多技术和后勤方面的挑战，因为在小规模条件下开发的生产工艺必须按照商业化规模的GMP标准进行转让和生产。即使采用了平台化生产工艺和标准化程序，也必须仔细考虑GMP生产现场的设施和设备能力，以及技术转移的结构化方法，包括对特定阶段的生产进行风险评估。
此外，加快生物制品生产，以满足特定医疗需求所需的技术转移时间表，例如研制用于治疗COVID-19的中和抗体疗法，可能需要加快对设施和工艺适用性的评估。根据供应短缺和交货时间的影响，可能需要尽快考虑替代性原材料或设备。一个快速的技术转移计划可能会减少在商业规模条件下生产产品所需的时间，但结果是传统的工艺开发时间表可能是不可能的。
设施适用性和差距分析的重要性
技术转让的一个初步要求是详细的设施适用性评估和差距分析，其中需考虑到接收方现场的生产能力、过程控制、分析要求、材料选择和设施设计。设施适用性评估需要对转移的工艺和产品特性有透彻的了解，以便了解影响质量属性的过程控制，并在所需的生产阶段，对其关系进行表征。转让和接收方之间的密切伙伴关系和透明的风险沟通对于设施适用性评估的成功至关重要。
除了在转让和接收方团队之间共享信息和协调预期之外，设施适用性评估的主要目的是确定现有工艺设计和与预期生产现场能力相关的控制之间的差距。这一评估的时机至关重要，并将决定完成技术转让所需的整个项目时间。例如，如果需要额外的设备，指定、采购新设备和进行质量确认所需的时间往往成为及时完成技术转让的瓶颈。大规模的生物工艺设备，如层析柱、UF/DF系统通常有很长的到货时间。如果设备不能在不影响时间表的情况下从供应商处购买，则所需设备可能需要从另一工厂或设施转移。它的历史用途，包括清洗和消毒，将需要评估和充分的文件记录，以确保没有由于潜在的残留或污染所导致的产品质量风险。
物料、工艺辅助材料、消耗品及其相关的测试要求的选择也可能是时间限制因素，它们在现场的可用性很大程度上受到供应商交货期的影响。例如，定制的一次性使用部件，如过滤器或管路组件、定制的培养基制剂、专用化学品和层析填料，通常需要较长的交货时间，而随着COVID-19大流行的持续，交货时间会进一步延长。对材料等级、规格和检测的考虑需要尽早确定。使用经合格确认的供应商、通用性材料、药典检测方法和替代性采购来源可在一定程度上缓解上述问题。
设施适用性和差距评估通常从对来自转让方的生产工艺描述的评估开始，以确定接收方的生产和分析设备是否能够满足工艺参数控制范围和所需的工艺输出，包括质量属性。除了操作控制参数外，还需要考虑其它因素。为了评估工艺的适配性，需要一个完整的质量平衡来确定与规模有关的数量和体积。例如，预期的细胞培养滴度和步骤收率可指示所需的工艺体积，根据可用的层析系统或储罐容量，其可能导致液体处理问题。最小和最大体积的准确估计也会影响取样位置和清洁效果。预期的体积对于产物调整步骤（如稀释和滴度调整）所需的充分混匀来说，可能不是最佳的。此外，了解内在的工艺可变性和/或规模相关参数的影响，对于准确地“记录”工艺是很重要的，这样质量平衡就代表了接收点的预期生产工艺。经验性和机械性建模的使用也可以帮助工艺适配性的评估。
设施方面的考量包括预期的设备流速和压力限制，因为现有的生物工艺设备可能无法在要求的控制下运行，例如流量可能低于可用泵的操作能力，不能确保持续一致的流速。批处理节奏(运行率)和操作安全性是受流速和吞吐量影响的其它需要考虑的因素。对于一个具有成本效益的生产工厂来说，批处理节奏和设施利用率至关重要。需深入了解操作时间，包括设备设置、工艺、轮转和清洗时间，以及分析要求，如对过程控制的了解是基本的要求。举例来说，使用更小的层析柱而增加循环次数将需要更多的工艺时间，在技术转让时，从中间体稳定性和填料寿命数据考虑，可能不支持次选择。另一个例子可能需要延伸到离线分析检测的需求，因为正向工艺控制可能导致批次中断，因为需要等到有可用的检测结果。实时或接近实时的分析可能有助于解决这一瓶颈，如在车间内应用SoloVPE进行蛋白质浓度检测。
识别潜在的瓶颈或缺陷
由于历史生产数据有限，早期临床阶段产品的设施适用性和差距评估可能极具挑战性。工艺表征不太可能完成，工艺描述和开发信息，如在小规模研究中确定的工艺参数范围，可能不够。对于早期临床阶段的产品，需要评估满足参数设定值或狭窄操作范围的过程控制能力。这可能基于现有的工艺知识和对类似平台工艺的理解，或考虑在转让方现场用类似产品生成的历史生产数据。
通过与经验丰富的CMO合作并利用其生产技术，在生物工艺控制能力、平台方法、标准化程序和最好的方法等方面指导客户，可以缓解这一差距。考虑生产阶段的适当性对确定接收方在技术转让过程中就质量体系和生产程序作出改变的灵活性也很重要。
另一个可能遇到的挑战是对于老产品的工厂适用性处理，这些老产品在转让时，可能正在作为第二代产品的一部分或在持续改进模式下，进行工艺优化或修改。虽然这可能会带来额外的风险，但对现有商业化工艺的工艺变更通常被认为是为了提高生产的一致性或稳健性，以取代旧的技术或提高产量。对单元操作和过程控制的具体更改通常得到实验室和生产规模数据的支持。设施适用性评估的结果是一份经转让和接收方的技术转让小组评估和商议而确定的潜在差距的综合清单。所有对产品的工艺变更都必须根据产品和工艺可比性以及预先验证的状态(如适用)进行评估。
进行全面的风险评估
设施适用性评估的第二步是评估与技术转让相关的潜在风险和挑战，并确定可能需要的补救措施，以确保该工艺将持续生产出具有所需质量的产品。使用风险分析或失效模式工具(FMEA)对鉴别出的任何差距进行评估，例如根据严重程度(对产品质量的影响)和发生情况(基于历史生产数据评估的失败率)对潜在差距进行量化评分，并按低、中、高风险排序。原材料和消耗品也通常需在差距评估中进行评估。除了了解对工艺性能或产品质量有潜在影响的材料属性外，还必须考虑材料的准备、储存、处置、安全处理以及任何供应限制。
任何风险评估都需要适当的技术知识，并了解生产规模所需的工艺、分析测试和设备。风险评估应由来自技术(MSAT)、生产、质量控制、质量保证和供应链代表(如适用)的专家团队进行，并同时来自转让和接收方。有效的团队合作以及技术和生产团队之间的知识共享，是确保所有差距被鉴定和评估的必要条件。
对于中等和高评分风险，制定风险缓解策略，风险评估的合理性和任何补救行动必须科学合理，并有文件记录。对于中等风险，可以建议采取额外的行动，将风险降低到最低的实际水平。风险缓解策略通常与产品质量或工艺性能的潜在风险成正比。在高风险差距不能轻易缓解的情况下，可以考虑进行额外的控制。例如，如果在接收方现场进行的混合研究不能代表最坏情况下的混合条件，则可以进行额外的取样和检测(目测、pH和电导率)，以确保充分混合，并在后续生产批次中考虑进行额外的混合研究。如果发现了任何差距，则确定风险等级和缓解措施，并就工艺或设施修改提出建议，以解决任何差距。建议对补救前和补救后的风险进行评估，以记录拟议变更的影响，解决已确定的具体差距。
最后，应根据预期国家和新生产基地的产品分销许可策略，评估监管CMC对设施适用性的影响和差距评估。如果计划在现有的监管文件中增加第二个商业生产地点，则需要评估工艺变更对产品可比性的影响，并在进行工艺性能确认(PPQ)时评估是否满足验证接受标准的风险。此外，应评估任何环境或健康和安全风险，以确保不存在可能影响规模放大和大规模生产的潜在问题。例如，在GMP生产设施中储存和处理大量溶剂(包括酒精)可能会带来可能需要考虑的健康和安全风险。
用于生物药生产的化学品的可用性和使用也可能受到政府立法的影响。将辛基酚聚氧乙烯酯(包括Triton X)纳入欧盟REACH立法就是一个最近的例子。Triton X在一些生产工艺中被用于病毒灭活。自2021年1月起，Triton X不得使用，除非得到有关部门的授权或预期用途不受授权限制。这将影响到欧洲生物药制造商和打算将其产品出口到欧洲的非欧洲生产设施能否获得这些物质。全球原材料采购也可能受到其它事件的影响，如在当前的COVID-19大流行下，可能需要对现有供应链进行评估。
成功的无缝技术转让需要广泛的经验和知识。作为技术转让的一部分，进行全面的设施适用性和差距评估可以及时评估任何设备或工艺差距，并减少可能导致昂贵的生物药开发项目延误的意外情况。在开始技术转让时，必须优先考虑设施的适用性，以避免意外的延迟和以后可能影响生产进度的额外成本。
原文：K.Green, Best Practices For Biopharmaceutical Technology Transfer: Facility Fit And Process Gap Assessments,White Paper from Samsung Biologics, 2020.
相关阅读：
Samsung Biologics相关新闻：
生物工艺相关文章：