免疫肿瘤细胞治疗：新十年的商业考虑和策略
本文节选自《Immuno-oncology cell therapies: commercial considerations and strategies for the new decade》。详细内容，请参考原文。
在这个新的十年里，信息技术加上细胞和基因疗法的创新可能会从根本上改变医疗健康领域的格局并“扰乱”市场。大数据、人工智能和机器学习的应用，将从根本上改变新疗法开发、疾病诊断、患者治疗、医疗服务提供、结果评估和价值衡量的方式。细胞和基因疗法的引入有可能治愈癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病和遗传疾病。这些新疗法将颠覆人们看待和治疗疾病的方式。这些疗法的目标将针对疾病的根本原因，而不仅仅是提供增量效益或症状缓解。生物技术、制药和学术组织正在利用他们对人类生物学和基因组的综合理解，同时也应用新的基因工程工具，来开发创新的细胞和基因疗法。这些疗法的引入将可能极大地改善患者的生活，并从根本上改变医疗保健领域。这些新疗法的推出将使这个新的十年成为医学发展的转折点。
市场动态
自2017年，诺华公司治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的Kymriah®以及Gilead/Kite公司治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) Yescarta®获批后，免疫肿瘤细胞治疗领域经历了快速增长。免疫肿瘤细胞疗法是一种利用免疫系统细胞来治疗或消除肿瘤的疗法。到2019年，细胞疗法的临床试验数量大幅增加，其中大部分集中在免疫肿瘤学上。下图所示为过去十年中细胞治疗临床试验的快速增长(主要受免疫肿瘤细胞治疗的推动)。这些试验中有许多涉及基因修饰的细胞疗法，以及首次接受CRISPR编辑的细胞免疫肿瘤治疗的患者(如使用CRISPR编辑的NYESO TCR治疗骨髓瘤和肉瘤的试验)。免疫肿瘤细胞治疗市场预计将继续增长，在这个新的十年中，新的治疗方法将围绕血液和实体肿瘤。FDA预计，到2025年，根据对现有产品线和这些产品临床成功率的评估，每年将批准10到20个细胞和基因治疗产品。
细胞治疗领域临床试验数量的快速增长。
资金
2019年，免疫肿瘤细胞治疗公司的全球融资持续强劲，超过50亿美元的新资金流入细胞治疗生物技术初创公司。此外，风险投资增长了32%，公开募股仍然是主要的资金来源，而企业合作伙伴提供前期费用。2019年的并购活动也反映了人们对细胞和基因疗法兴趣的日益增长。许多大型制药和生物技术公司已经对这些生物技术初创公司进行了投资。诺华(Novartis)、葛兰素史克(GSK)、BMS/Celgene、强生(Johnson & Johnson)、辉瑞(Pfizer)、Gilead/Kite、安进(Amgen)、Takada/Shire等公司现在都对免疫肿瘤细胞治疗公司进行了投资。
机遇 & 挑战
2019年，Gilead的Yescarta®的销售额为4.56亿美元，诺华的Kymriah®的销售额为2.78亿美元。一些新的市场研究报告预测，到2026年，仅Car-T细胞治疗市场的销售额就可能超过80亿美元。与医疗健康领域的任何重大格局转变一样，靶向细胞疗法的出现带来了一系列新的商业和生产机遇及挑战。下表中包含了一些关键的机遇和挑战。
免疫肿瘤细胞治疗商业化的机遇与挑战。
机遇
免疫肿瘤细胞治疗(如CAR-T、TCR、NK细胞、TIL等)正在打开新的机遇，自体CAR-T治疗已经在血癌肿瘤中显示出了疗效，具有较高的整体响应率和完全响应率。此外，新的细胞疗法正在被开发来对付实体瘤。通过将对细胞生物学更多的理解与基因编辑工具(如CRISPR CAS9、碱基编辑、ZINC指、Talen等)结合起来，研究人员正在开发工程化构建，以创造新的细胞疗法，它可以靶向和杀死癌细胞，同时区分和保存健康细胞。这些疗法为那些治疗选择很少、复发/难治性显著、5年生存率低的转移性癌症患者的康复提供了希望。转移性癌症患者的5年生存率要低得多，某些癌症(如胰腺癌、肝癌和肺癌)的5年生存率只有个位数。细胞疗法有潜力提供一种可行的治疗方案，并通过持续时间的保持、提供持续监测以及预防未来的发生(例如部分患者的微转移)，发挥超出最初响应的角色。许多最初接受Kymriah®和Yescarta®治疗的患者从治疗中获得了持续性的长期效益。这些疗法具有“一次性”治疗的潜在优势，这种治疗可以持续一段时间，而仅需有限的调整。目前，晚期癌症患者通常要经过多轮化疗、检查点抑制剂、放疗和手术的联合治疗，这可能对患者的生活质量产生持久的影响。在未来，细胞治疗可能在治疗模式中上升，并有助于减少化疗和放疗的暴露。
挑战
最初的两种CAR-T疗法的早期经验突显了在自体细胞治疗生产和商品化方面的一系列独特挑战。被批准用于血液肿瘤的CAR-T疗法在某些患者中可能引发严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。由于安全方面的考虑，这些治疗通常是在住院情况下进行的，且病人需要在输液后的四周内留在学术中心附近。一些新兴的CAR-T疗法似乎有较低的CRS机率，可以考虑在门诊使用。自体疗法以单个批次形式生产，使用癌症患者自己的细胞，对细胞进行修饰，然后将其回输至患者体内，而异体细胞疗法则是使用供体细胞以更大的批次进行生产。由于生产自体细胞疗法的复杂性，这些产品的成本（COGS)很高，也存在生产失败的情况。此外，这些疗法的“静脉到静脉”的时间 - 从患者单采血到输液可能需要三到四周。这对于一些患有转移性恶性肿瘤的患者来说，时间太长了。这些疗法的供应链物流非常复杂，需要抗原筛选、单采血中心、冷链运输、生产、质量控制、调度和独特的产品跟踪。由于细胞治疗的复杂性、对系统/物流的需求、机构培训的要求以及对利益相关者的协调工作，目前主要在学术医学中心实施细胞疗法。学术医疗中心的数量有限，可能导致无法前往的患者得不到治疗。定价和报销系统没有准备好应对与潜在的一次性治疗相关的独特机制，在这种情况下，价格非常高，疗效不确定，而以往的药物都是定期服药，付款是多年分摊的。最后，第一批细胞疗法在血液 (血液病) 肿瘤中显示了令人印象深刻的疗效，但由于实体肿瘤微环境的复杂性，在实体肿瘤中实现类似的疗效仍将具有不小的挑战性。
商业计划
随着越来越多的细胞疗法进入临床试验并获得批准，商业计划也越来越受到关注。这些计划需要考虑到前面所讨论的机遇和挑战。
确定供应链策略
一些公司正在将他们的重点转移到内部载体和细胞治疗生产上。病毒载体和细胞生产能力已经受限，发展内部产能可以被视为一个战略优先事项。在技术操作、分析、质量过程和产能上的投资可以成为一种竞争优势，公司会在开发周期的早期就开始投资这些内部能力。生物技术和制药公司将面临战略选择：
内部产能 vs. CMO (合同制造组织)：投资产能建设可以发展内部专业技能，优化工艺，控制生产能力，并从长远来看节省资金。然而，利用CMO有助于实现产能规划的灵活性，减少对不断发展的技术平台的投入，并减少前期投资；
集中式生产与分散式生产：集中式生产有助于工艺标准化，实现更大的规模。但为了支持全球市场和克服物流延误问题，同时在发生质量问题或自然灾害时建立双重采购，可能需要分散生产和区域中心。
考虑到免疫肿瘤细胞疗法生产的复杂性，对于公司来说，预测全球扩张的挑战并作出计划，避免生产延迟将至关重要，而这种延迟在其它产品发布时已造成过不少的问题。
管理商业模型的复杂性
患者的细胞治疗之旅是复杂的。为癌症患者提供细胞疗法需要多个医院相关者的协调努力 (“白手套服务”)。一些相关者包括肿瘤学家、血液学家、移植医生、移植协调员、ICU医生、护士、单采血技术人员、实验室技术人员、药剂师、调度员和保险/报销协调员。为实现商业化并帮助医院准备进行细胞治疗，需要一个由多方面支持的定制方法，包括专注于科学和治疗问题的公司医务人员、在医院帮助协调利益相关者的大客户经理、支持培训的护士教育工作者、以及协助管理定制的自体细胞治疗药物流向(从单采血到生产、冷冻物流调度和回输)的物流协调员。此外，还需要其它一些平台来支持细胞治疗，并为整个服务堆栈做出贡献：
伴生诊断试验需要得到批准和商业化可用，以帮助确保患者表达正确的抗原，并将从细胞治疗中受益；
患者中心服务对于帮助患者了解报销流程以及确认覆盖范围非常重要；
制定培训计划，以帮助医疗保健专业人员了解管理细胞治疗和管理患者的独特需求；
需要一系列的监护/鉴别系统，以确保来自患者的细胞在各种物流和生产步骤中被“跟踪”，并返回到正确的患者。
随着多种新的细胞疗法在未来几年获得批准，医院系统面临着管理多种培训项目、协议和系统的风险。让生产商和第三方供应商走到一起，统一标准化的系统和流程，以降低医院需要面对的复杂性，这是有价值的。
最后，提高产品安全性以及转向异体“现成”疗法，将大大减少对这些“白手套”服务的需求，并简化物流。这些变化将使细胞治疗从学术医疗中心扩展到顶级社区医院，并增加病人的就医机会。
解决定价和报销机制
支付方还没有准备好应对一次性治疗的细胞/基因疗法高昂价格的独特机制(例如细胞治疗的标价为47.5万美元，基因治疗的标价为200万美元)。为了解决这些疗法独特的定价机制，公司需要开发创新的定价和报销模式。正在探讨的其它筹资办法包括：
三到五年分期付款，而不是一次性全额预付；
基于结果的合同模式，付款/报销与最初几年治疗的表现相关联(例如，如果治疗没有达到预期的表现指标，就会提前付款和退款，或在达到表现指标后付款)。
除了临床数据之外，公司还需要预测报销方面的挑战，并生成健康经济数据，以便向支付方证明他们的新疗法的价值。另外，公司需确保半生诊断测试的可用性，以确定表达相关抗原的患者，以及谁将从给定的治疗中受益，这一点也很重要。将需要健康经济数据与伴生诊断数据相结合，以支持有利的市场准入和报销。
另一个挑战是，管理这些细胞治疗的费用在目前的医院诊断相关支付中并没有完全覆盖，因此医院可能担心会赔钱。此外，如果存在CRS或神经毒性问题，需要额外的支持(例如，ICU时间)，与这些服务相关的成本，且通常高于产品成本，并不总是计入报销范围。提高未来细胞疗法的安全性将减少ICU时间和其它医院相关费用，同时也使这些疗法能够在门诊实施。
“扰乱”市场的商业策略
在这个新的十年里，有几项战略举措将有助于加快过继性细胞治疗市场的发展：在实体瘤上证实可成功性、通过同种异体治疗提高效率、通过早期治疗推动结果。
扩展至实体瘤
生物技术公司最初专注于针对血液瘤的细胞疗法，因为血液瘤被认为比具有复杂肿瘤微环境的实体瘤更容易解决。然而，实体瘤约占所有肿瘤病例的90%，因此靶向实体瘤的细胞治疗将为帮助患者提供更大的机会。为了克服实体瘤微环境的挑战，许多公司都在开发新的药物结构，以满足细胞输送、靶向、信号转导、持久性、微环境/免疫抑制以及控制的需要。Autolus、Iovance、Bluebird、Fate、Celyad、Tmunity、TCR2等公司正在采取不同的方法来克服这些挑战。与学术界和其它公司建立伙伴关系，对于获得顶尖科学家、创新平台、新疗法和组合产品，以帮助对抗实体瘤微环境，也是至关重要的。
治疗实体瘤患者将需要在医院工作人员之间进行更大的协调，因为实体瘤领域的肿瘤学专家在免疫肿瘤细胞治疗方面的经验往往比研究血液瘤的专家要少。为了弥合这种分歧并分享最佳实践，将有干细胞移植经验和早期CAR-T治疗经验的血液学家与治疗实体瘤患者的肿瘤学家联系起来，是有益的。
市场策略。
增加效率
由于最初的细胞治疗的自体特性，细胞治疗的生产成本昂贵，生产时间长。为了应对这些挑战，企业需要通过提高效率、手动工艺自动化、提高产量以及优化质量等途径，来提高生产效率，以降低商品成本。由于自体生产过程和高劳动力成本的原因，目前的细胞治疗的规模经济可能是有限的。然而，有效利用已建立的产能将是降低产品成本的一个关键因素。同样重要的是，减少目前用于细胞治疗生产和物料的三到四周的“静脉到静脉”循环时间，特别是对于急需治疗的转移性癌症患者(细胞治疗的最初候选人)。很大一部分转移性癌症患者可能不是自体细胞治疗的候选人，由于他们癌症进展较快，可能等不及生产的时间，或者由于在多轮化疗后，他们自己的T细胞质量差(自体生产的起始材料)。
转向异体平台有以下优势：“现成产品”的可用性、扩大患者治疗“资格”、标准化的起始物料、易于制造以及较低的商品成本。然而，转向异体项目会带来需要解决的新挑战，如管理移植-vs-宿主疾病的风险、保持疗效/持久性、鉴别供体以及加入基因编辑。为了降低复杂性和风险程度，大多数异体基因治疗在转向实体瘤前，会使用已证实的血液瘤的治疗靶标进行开发。如下图所示，在评估临床前项目中异体和自体的比例时，可以看出对异体基因治疗项目的兴趣在日益增长。
最初，异体治疗的焦点是来自Allogene、Precision、Cellectis、CRISPR、Sangamo/Kite、Atara、Poseida等公司的供体来源细胞。Allogene分享了令人鼓舞的异体治疗数据，并在2020年美国临床肿瘤学会会议上做了报告。而对称为诱导性多能干细胞(iPSC)的下一代异体治疗的兴趣也在增加，其可能可将多个/复杂的编辑导入细胞，筛选质量，然后开发一个主干细胞库，以实现为大量的患者提供可持续的供应。如果成功，异体iPSC治疗有潜力以更低的成本和生产规模(更接近传统生物药生产模式)，提供一致的产品。Fate、Editas、Century、Allogene等公司目前正在研究基于iPSC的细胞治疗。生产有效、功能性且持久的iPSC细胞将是一个挑战，但如果成功，其收益和影响将是巨大的。
CAR-T和TCR治疗中的细胞来源。
在治疗中更早行动
最初，由于治疗成本、定价/报销方面的挑战、物流复杂性以及安全问题，细胞治疗用于转移性肿瘤和后续治疗。然而，帮助患者和增加商业价值的更大的计划将在早期治疗或肿瘤微环境不太复杂的早期阶段，此时，患者有更好的健康状况(和更高质量的T细胞)，“静脉到静脉”时间不是关键，患者可避免化疗/放疗的副作用。为了证明早期使用的合理性，公司需要：
生成早期治疗或癌症早期阶段治疗的临床数据
建立预后和健康经济数据来证明价值
提高安全性(如CRS和神经毒性)并允许门诊使用
利用预测模型、成像和组学来确定将受益于早期使用的患者
降低产品成本
创造免疫肿瘤学的新模式
在这个新的十年里，免疫肿瘤细胞治疗的引入有可能治愈癌症，包括实体瘤。头两种获批的CAR-T疗法在血液癌中的显著疗效，帮助激发了投资者投资新疗法的热情，全球细胞治疗临床试验数量急剧增加，尤其是在肿瘤领域。鉴于在癌症患者的令人信服的初步治疗数据、一次性持久治疗的前景以及治疗平台的潜力，这些新疗法有很大的机会帮助患者。为了加速免疫肿瘤细胞疗法的应用，企业需要优化生产/供应链策略，管理商业模型的复杂性，解决定价/报销机制。为了用免疫肿瘤疗法“扰乱”肿瘤市场，向实体瘤扩张、提高生产效率、并更早地进入新治疗模式将是非常重要的。这些新的免疫肿瘤细胞疗法的引入有可能极大地改善患者的生活，彻底改变医疗保健领域，并标志着这十年将成为医学发展的转折点。
原文：G.Firestone, Immuno-oncology cell therapies: commercial considerations and strategies for the new decade. Cell & Gene Therapy Insights 2020; 6(6), 789–798. DOI: 10.18609/cgti.2020.091
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