这种癌症“变革性”治疗手段，还有三大潜力可以挖掘！

▎药明康德内容团队编辑

抗体偶联药物（ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物（也称有效载荷）偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

与传统化疗相比，ADC结合了单克隆抗体的高选择性和细胞毒药物的高效力特性，可显著提高疗效并降低全身毒性。2023年9月18日，肿瘤领域著名期刊Annals of Oncology发表重要论文，指出了进一步提高ADC疗效的三个重要探索方向。

截图来源：Annals of Oncology

论文指出，德曲妥珠单抗（T-DXd）是最具代表性和最受关注的新一代ADC之一，其获批上市也标志着全球乳腺癌乃至抗肿瘤领域进入了一个全新的变革浪潮。

DESTINY-Breast02试验的分析结果表明，既往接受过T-DM1标准治疗的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，其接受T-DXd或标准化疗治疗的中位总生存期（OS）分别为39.2个月和26.5个月（HR=0.66；95% CI 0.50~0.86，P=0.0021）。与标准化疗相比，T-DXd治疗使患者的死亡风险降低34%。其他针对既往接受过更多线治疗患者的试验（如DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03试验）也取得了相似的结果，即与对照疗法相比，T-DXd治疗可使患者的死亡风险显著降低。

此外，临床科研人员还评估了T-DXd在ERBB2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）、HER2过表达型胃癌和结肠癌、HER2低表达转移性乳腺癌、HER2过表达型泛癌种（即不区分原发灶器官）中的治疗应用，这些试验的分析结果显示，T-DXd治疗可为其他类型HER2过表达癌症患者以及HER2低表达转移性乳腺癌患者带来一致的有临床意义的生存获益。

除了靶向HER2的T-DXd外，还有多种ADC改变了其他类型恶性肿瘤的治疗格局。例如，靶向TROP2的戈沙妥珠单抗和datopotamab deruxtecan，已经在多种类型恶性肿瘤（包括转移性三阴性乳腺癌、尿路上皮癌以及NSCLC）中显示出可观疗效；靶向Nectin-4的enfortumab vedotin可改善转移性尿路上皮癌患者的生存结局。

论文指出，我们应当更加深入地了解与ADC药物敏感性有关的分子机制，这将有助于我们为每例恶性肿瘤患者提供个体化的ADC治疗。

论文强调，HER2过表达转移性乳腺癌为何对T-DXd治疗异常敏感，这仍有待进一步阐明。目前认为，这可能与靶区密度、肿瘤分布、细胞膜定位有关。虽然有专家认为，T-DXd治疗的这种敏感性可能与靶标表达情况有关，但值得一提的是，截至目前，针对其他过表达靶标的ADC并未表现出相同水平的疗效。掌握这一异常现象背后的机制或将有助于我们进一步改进ADC设计，使ADC的疗效最大化。

论文强调，ADC的疗效是否与靶标表达水平有关，目前这也同样存在争议。在卵巢癌的临床治疗中，与化疗相比，仅叶酸受体α（FRα）高表达患者接受mirvetuximab soravtansine治疗显示出更优的生存结局。与此相对的是，在ASCENT试验中，与标准化疗相比，不同TROP2表达水平的患者接受戈沙妥珠单抗治疗均显示出更优的生存结局（尽管极低水平的TROP2表达在数值上与较低的临床获益相关）。DAISY试验的结果显示，接受T-DXd治疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者无进展生存期（PFS）更短，不过这部分HER2阴性患者的比例较小。

论文指出，绝大多数患者受体表达水平与ADC治疗疗效之间缺乏相关性，这可能与受体的细胞膜定位及其内化能力有关。事实上，ADC需要肿瘤细胞的受体内化来递送有效载荷。未来我们需要进一步明确，高水平的靶标内化相较于靶标表达水平是否可以更好地预测治疗疗效。

此外，与ADC疗效相关的另外两个主要因素是：有效载荷的裂解；肿瘤细胞对有效载荷的敏感性。由于绝大多数新一代ADC的有效载荷裂解主要发生在次级内体（由细胞内吞作用形成的含有内吞物质的膜结合的细胞器）和溶酶体中，因此我们有必要在细胞生物学研究中进一步评估有效载荷在患者肿瘤细胞内裂解的最佳条件。

图片来源：123RF

优化ADC疗效的另外一个潜在方向是探索有效的联合治疗方案。值得一提的是，既往相关研究提示，T-DXd治疗并不会改变病灶部位的肿瘤淋巴细胞浸润水平。这为ADC能否与免疫检查点抑制剂或双特异性T细胞衔接器进行联合治疗提供了强有力的理论基础。

此外，目前已经有研究观察到，T-DXd给药后患者的PD-L1水平可能降低，也就是说ADC或许可以与PD-L1抑制剂之外的免疫治疗药物进行联合治疗。在ADC治疗数周后对患者病灶部位的肿瘤微环境变化情况进行评估，或将有助于我们判断ADC最适合联用的免疫检查点抑制剂。

值得一提的是，有研究发现，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂和ATM抑制剂可提高肿瘤细胞对有效载荷的敏感性，从而与T-DXd产生协同治疗效果。论文强调，未来我们或许可以开发同时携带多种有效载荷，且这些有效载荷具有协同作用的ADC（如将拓扑异构酶I抑制剂和PARP抑制剂同时作为有效载荷的ADC）。此外，如果我们能够对ADC摄取、靶标表达、有效载荷的应答情况进行纵向监测，或许我们可以借此明确每例患者的最佳序贯治疗方案。

最后，ADC能否预防和治愈肿瘤转移，这也是我们需要在未来阐明的一个重要问题。截至目前的研究数据，还不足以就这一问题得出任何结论。此外，出现长期完全缓解的患者是否可以停止ADC治疗，早期恶性肿瘤患者ADC治疗的最佳持续时间以及方案为何，这也仍有待未来进一步探明。

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参考资料

[1] Mosele, F., Montagnac, G., Pistilli, B. et al. Optimizing the potential of Antibody Drug Conjugates in oncology. Annals of Oncology (2023). DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.020

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