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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种进展形式，正在成为肝硬化和肝移植的主要原因之一。但目前尚无针对NASH的疗法获得FDA批准。因此，寻找除减肥之外的治疗方法，确定获益人群，成为NASH管理的重要挑战。在一项2b期试验中，在研药物泛PPAR激动剂lanifibranor治疗NASH获得积极结果，并于10月20日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。研究达到了主要终点，lanifibranor显著降低了SAF-A（脂肪变性、活动性、纤维化的活动度）评分。此外，研究也达到了主要的几个次要终点，包括NASH缓解、NASH无恶化和肝纤维化改善等。
在这项双盲、随机、安慰剂对照试验中，共入组247例NASH患者，以1:1:1的比例随机分配，接受了1200 mg/天或800 mg/天的lanifibranor或安慰剂的治疗，持续24周。试验结果表明，接受两种不同剂量的lanifibranor治疗都比安慰剂更有效。研究主要终点是SAF-A评分下降至少2分（总分范围0-4分），同时肝纤维化程度没有恶化。在1200 mg/天Lanifibranor治疗组中，55%的患者达到了这一终点，安慰剂组的数值为33%，比例明显高于服用安慰剂的患者（p=0.007）。▲24周里，主要终点和次要终点 （数据来源：参考资料[2]）同时，研究还达到了多个次要终点，在1200 mg/天和800 mg/天的lanifibranor组中，均有更高比例的患者实现NASH缓解且纤维化不恶化（49% vs 39% vs 22%）；更高比例患者改善纤维化至少1级的同时保持NASH症状不恶化（48% vs 34% vs 29%），更高比例患者NASH缓解且改善纤维化至少1级（35% vs 25% vs 9%）。在接受lanifibranor治疗的两个组，肝酶水平降低，大多数脂质、炎症和纤维化的生物标志物水平得到改善。在安全性方面，所有试验组因不良事件退出率均小于5%。相较于安慰剂组，lanifibranor治疗组出现腹泻、恶心、外周水肿、贫血及体重增加的情况更频繁。该研究的首席研究员，比利时安特卫普大学医院（Antwerp University Hospital）的Sven M.Francque教授表示：“Lanifibranor可以解决疾病的代谢驱动因素，尤其是脂肪组织功能障碍，以及肝脏内的炎症和纤维形成机制。使用lanifibranor治疗NASH是种能一举多得又可达到平衡的方法”。他认为，就病理生理学而言，NASH是一种“复杂疾病”，“需要同时解决不同的目标，才能对疾病产生实质性影响“。lanifibranor作为一种口服小分子泛PPAR激动剂，对三种PAR同位素型均能产生激活效果，这可以解释为什么这种药物能够达到NASH缓解和纤维化缓解的两个终点。在NJEM同期发表的社论文章中，美国耶鲁大学Guadalupe Garcia-Tsao教授指出，“正如这项试验所显示的，能够有效改善NASH组织学特征的新疗法，代表了NASH治疗的宝贵机会。”此外，针对NASH相关的临床试验，他提出，应多关注处于F3肝进展期纤维化或F4肝硬化阶段的患者。因为，F3肝纤维化进展阶段的患者若做好预防和治疗，将不会进一步进展到肝硬化。
参考资料
[1] GuadalupeGarcia‑Tsao.Nonalcoholic Steatohepatitis — Opportunities and Challenges. Retrieved October21, 2021, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2110989
[2] FrancqueSM, Bedossa P, Ratziu V,et al. ,(2021). A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa2036205. PMID: 34670042.
[3] MeganBrooks. Novel Drug Lanifibranor Promising for Nonalcoholic Steatohepatitis. Retrieved October 20, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/961293
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