奥密克戎疫苗临床试验！3个月能紧急使用！mRNA疫苗啥时候获批？
专门针对奥密克戎变异株研发的新冠疫苗在这时传来好消息。4月26日下午，中国生物和SINOVAC科兴两款针对奥密克戎研发的灭活疫苗获批进入临床试验阶段，前者表示，将在已完成2剂或3剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中进行序贯免疫临床研究。
一时间，“国药系”多家公司股价拉高，手握待获批紧急使用mRNA疫苗的复星医药（600196，SH）也股价大涨。
疫苗专家陶黎纳认为，奥密克戎灭活疫苗获批紧急使用最快也需要3个月，而mRNA疫苗临床数据较完备，未来复星医药和沃森生物旗下疫苗一起获批紧急使用的可能性较大。
逆势翻红背后：
奥密克戎灭活疫苗拿到临床“门票”
自去年11月算起，奥密克戎在全球范围内肆虐已有半年。伴随国内疫情多点散发，多家企业新冠变异株疫苗研发脚步也悄然加快。
4月26日，国药集团中国生物（简称“中国生物”）、科兴控股生物技术有限公司（简称“SINOVAC科兴”）针对奥密克戎变异株的灭活疫苗获得国家药监局临床批件，两家公司的相关疫苗产品进入临床研究阶段。
受此消息影响，国药股份（600511.SH）直线拉升涨停；国药一致（000028.SZ）、国药现代（600420.SH）跟涨，截至26日收盘，涨幅分别为8.31%和4.77%。
国药股份26日股价走势图 图片来源：wind
据中国生物官方微信介绍，中国生物在前期已上市原型株新冠灭活疫苗和完成贝塔、德尔塔变异株灭活疫苗研发的基础上，第一时间从香港大学引进奥密克戎变异毒株，并于2021年12月9日迅速启动了“奥株”灭活疫苗研发。
根据SINOVAC科兴方面消息，2021年12月5日，公司获得新冠病毒奥密克戎变异株感染者鼻咽拭子标本，并与中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授团队合作开展了病毒分离和全基因测序工作。2021年12月9日，SINOVAC科兴引进了香港大学分离的新冠病毒奥密克戎变异株样本。
也就是说，两家公司启动奥密克戎变异株灭活疫苗研发的时间均在去年12月份。而在今年4月，两家公司针对奥密克戎变异株研制的新冠病毒灭活疫苗均拿到了香港的临床批件。
对于此次获批临床试验，中国生物表示，将采用随机、双盲、队列研究的形式，在已完成2剂或3剂新冠疫苗接种的18岁及以上人群中进行序贯免疫临床研究，评价奥密克戎变异株新冠病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。
SINOVAC科兴尚未在最新发声中披露未来临床试验细节，但其表示，从2022年2月底开始，公司已陆续向中国内地以外的多个国家和地区提交奥密克戎变异株灭活疫苗的临床申请。未来，将继续与全球合作伙伴持续展开广泛合作，积极推动在不同人群中接种原型疫苗对新冠病毒变异株的各项研究，以及变异株制备的新冠疫苗进行序贯接种研究。
陶黎纳表示，如果在研产品可以在Ⅰ、Ⅱ期临床后获批紧急使用，最快还需要3个月。
尴尬的中国mRNA疫苗，还有好日子吗？
2022-04-27 亿欧网
2022年，中国的mRNA疫苗似乎正走进一个尴尬的境地。
4月初，石药和康希诺加入mRNA队伍，宣布旗下的mRNA新冠疫苗获批临床。习惯了“license-in”的云顶新耀，在去年从加拿大一家药企引进3款mRNA疫苗和平台技术后，也开始筹措成立一家mRNA疫苗公司。
新冠疫情两年后，中国的mRNA产业依旧不乏追捧者。从2020年起，资本疯狂涌入mRNA领域，与走在前头的美国市场相比，甚至有过之而无不及。
只是眼下，因为激进的审批政策、深厚的技术储备和mRNA疫苗的唯一性，mRNA技术已经在美国接连缔造商业传奇。而在中国，却不尽然。
截至2022年4月份，当国外药企都担忧新冠疫苗市场饱和时，中国mRNA领域打头阵的新冠疫苗却还未能获批。对于国产mRNA疫苗而言，当新冠这一“百年一遇”的机遇如指缝中的细沙滑落，市场处境是极为尴尬的。
“国内mRNA疫苗到现在还没出来，我觉得也不奇怪了，蛮难做的。”美国纽约Good Health Capital资本合伙人唐马克博士如此说道。
抛去政策等外部环境因素，究其原因，这批2019年前后才刚成立的中国企业，技术储备远不如十多年前就成立的Moderna和BioNTech。而mRNA技术本身的瓶颈，也让这批更多是跟随和微创新/地区创新（location innovation）的中国企业，不得不花时间交学费。
如今，一方面是估值高位运行；另一方面是海内外市场巅峰红利期逐步消失，中国的mRNA企业已经急需产品来验证技术成熟度，证实“我也能行”。
翻越“三座大山”，各出绝招
2019年，mRNA疗法公司在中国集中出现。前一年，Moderna刚刚登陆纳斯达克，创造了那一年生物技术公司最大的IPO记录。mRNA疗法也迎来了第一波高潮。
彼时，这些刚从海外归来创业的创始人都没能想到，就在他们公司成立不久的几个月后，一场新冠疫情将成为他们创业路上的一个大考。
尽管人类针对mRNA疗法的研究早在上世纪70年代便已开始，但直到新冠疫情前，尚没有一家企业能推出产品。而对于多数2019年才成立的中国企业而言，疫情的到来更像是背后的推手，让一个尚在学走路的婴孩必须立马跑起来。
而成败与否的关键之一，是技术储备到底能否支撑快速突破疫苗研发。
如果形象比喻mRNA技术——人类细胞若是“体内工厂”，那mRNA就好比“工人”。只要找到合适的“工人”，就能让“工厂”生产出自身治病需要的“药物”——特定的蛋白质。这意味着，如果人类能控制mRNA，将能随心所欲打造理想疗法。
理想很美好，但操作起来，却是关卡颇多。时至今日，mRNA疗法的三大卡脖子问题——序列设计、递送系统、放大生产，都形成了超高技术壁垒。而在mRNA的各个环节中，亦处处埋伏着欧美企业所设置的专利壁垒。
A. 序列设计
先看序列设计，这是各大厂商的核心竞争力之一。
优秀的序列设计，可以更高效地表达抗原蛋白，最终提高mRNA疫苗激活特异免疫的精确性和活性。但这样的序列设计，要想产生并不容易，这个过程就好比写一本说明书，文字是各种氨基酸组合，目的是能借此“书”翻译成抗原蛋白。
问题是，这些氨基酸序列组合多达2.4×10的632次方个，假设人类每秒思考1个，直到宇宙结束或许都未能考虑完。
而AI的出现，就为找到最佳的方式进行翻译起到重要作用。斯微生物首席商务官张继国曾在一场演讲中指出，算法其实也是mRNA行业比较大的挑战之一。“你不能直接现在成立一个mRNA公司，去拷贝人家一个序列，这没有意义，因为大家的序列是不断升级的。”
眼下，各大厂商都需要有长期大量的数据积累，以此不断优化平台。Moderna的数据和AI团队，负责的工作之一便是自动化地完成需要由人类来完成的步骤和判断，如mRNA的序列设计。
而国内的斯微生物，在本月初与百度AI研究院再度合作，在现有算法基础上尝试开展环状RNA等序列设计迭代技术的开发。此前，双方已经就新冠mRNA疫苗的开发展开了AI序列优化算法的合作，开发了专门用于设计优化mRNA序列的高效算法。
事实上，完整的mRNA分子结构除了上述的序列设计外，其一前一后的5’端的加帽和3’端polyA尾同样重要。通过对这两部分的修饰，可以决定mRNA分子表达的效率。
但这样的技术，其发展重镇还是在美国等海外地区。有数据显示，仅以5’端的加帽为例，截至2021年4月，全球mRNA疫苗5’端帽结构技术专利中，美国申请的专利有128件，占比74.9%；中国仅有9件，占比为5.1%。
B. 递送系统
眼下，在不少业内人士看来，和序列设计相比，真正有挑战性的还是如何运输这本书。这就涉及mRNA技术的另一座大山——递送系统。
张继国曾坦言：“递送系统是一个非常核心的竞争力，如果满分是100分的话，递送系统可以占70到80分。”
目前，在递送系统上，主流方法是采用LNP（脂质纳米技术递送）。但围绕该技术，专利和Know-How是关键。三巨头中的BioNTech和Curevac都选择使用Arbutus的专利，而Moderna和艾博生物均为自主研发。
只是，Moderna败诉与Arbutus的LNP纠纷，已经业内皆知。从结果来看，发展如此多年的Moderna都避不开专利纠纷，国内新兴企业的情况亦是未知。
绕过专利的难度在于，Arbutus最初的LNP专利保护了较大范围的四种组成部分的比例，要想绕过就必须选择不同的成分，难度不低。但艾博生物创始人英博在一场演讲中曾表示，成分的专利是可以绕过去的，这也是为什么这么多美国公司知道这方面有专利，但还在用LNP技术的原因。
他认为：“LNP的专利其实并不是真正阻碍进入这个行业或者这个领域的门槛，知道如何突破这个专利，才是门槛。”
目前，诸如艾博生物、康希诺生物、石药集团等都是采用LNP。其中，艾博生物自主研发的LNP，其技术优势在于相较其他系统，核心阳离子脂质、蛋白表达高5-10倍，其他公司为2-2.5倍；而后两者作为非专注mRNA疗法的企业，亦都在前期做了一定的技术研发和储备。
2019年，康希诺就曾公开过一项用腺病毒作为递送载体递送自复制型mRNA疫苗（SAM）的专利，随后在2020年的5月份，与加拿大企业PNI合作，开发基于mRNA-LNP技术的疫苗。石药此次获批临床的mRNA新冠疫苗，有业内人士透露该疫苗亦是其自主开发，石药在上海有核酸研究所。
不过，即便是主流方法，海通国际表示，LNP在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都仍有待解决。另外，以LNP为载体制备的mRNA制剂会在肝脏及脾脏聚集，但是难以靶向其他部位。
与大家都采用LNP不同，2016年成立的斯微生物，就有些“非主流”。斯微生物采用的递送系统是LPP。其官网如此介绍：“LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。”
张继国曾透露，LPP递送系统巧妙地绕开了LNP的结构专利。其CTO沈海法在2015、2016年左右开始研发，2017年拿到专利。随后，斯微生物获得了该递送系统20年的全球独家授权。
事实上，研发新技术手段是一个未知的探索，并没有固定路径可以遵循。在昆山杜克大学生物学副教授黄林峰看来，这已经不是门槛或者壁垒，即可以翻越的问题；也并非钱就能砸出来。而是需要时间积累，外加一些运气或灵感。
“很多方法已经被实验验证过了。现在除了脂质体纳米颗粒载体，还没有看到更好的，至少是已经经过临床层面检验的递送系统。”他如此说道，“如果有很深的积累，至少能够领先且少走点弯路，但现在对于新方法怎么才能走到正路上，谁都没法说清楚。”
由于国内尚无有mRNA疗法产品获批，黄林峰和唐马克都认为目前尚无法对各家企业的技术成熟度下定论。“临床前的研究是一个很好的参考，但还是需要最终临床结果和数据来验证。”
而在黄林峰看来，递送系统接下来还要关注的两个问题：是如何去提高它递送的效率如mRNA本身释放的效率，以及找到副作用产生的原因。后者从mRNA疫苗诞生之初便备受关注。
C. 生产规模
最后一个卡脖子的问题，是放大生产。但时隔两年，在业内人士看来，扩大生产的技术难题已经都被逐步解决。
如今，原料的稳定性和质量问题，成为了黄林峰眼中更需关注的问题。“中国有没有能把原料做得跟美国那样好的，还是个问号。”要知道，在两年前，因为mRNA的产量暴增，上游不少供应商都反应不过来。有业内人士透露，前几个月，连符合GMP的DSPC（磷脂酰胆碱）都买不到。
据海通国际测算，加帽所需原料、修饰核苷酸及质粒是供应链生化材料最核心的三部分，成本分别占比31%、20%、9%。其中，太平洋证券测算，酶是最重要的原料，也是价值链最大的一块。比如，加帽酶就非常昂贵。该机构预计，10亿剂mRNA疫苗将带来60-70亿元的酶相关需求。
目前，mRNA药物核心生产仍以海外为主。海通国际表示，国内部分公司如金斯瑞在质粒生产领域、恺佧生物、近岸蛋白、诺维赞等在加帽酶领域、兆维科技、糖智药业在修饰核苷酸领域、迈安纳在LNP生产设备领域已经取得领先地位。而各家厂商也都与上述企业有所合作。
“大家都还在努力攻克难题，但有多少积累、有多少技术储备？这是不是能够靠砸钱就能做出来，仍然是问号。”黄林峰说道。这成为了现下所有中国mRNA疗法公司必须直面的问题。
但不可否认的是，黄林峰和唐马克都感觉，总体而言，国内技术相比国外仍有差距，目前更像是在跟随和微创新。
接不住的“百年一遇”机遇
技术储备的差异，造就了世界的参差。
事实上，在mRNA新冠疫苗之前，全球都尚未有一款mRNA疗法获批。而中美两国几乎同一时间起步的mRNA新冠疫苗，如今已经走向两个不同境地。
2020年春天，当BioNTech/辉瑞和Moderna宣布研发生产mRNA疫苗时，复星医药也从BioNTech引进了疫苗。那时，斯微生物和前一年刚成立的艾博生物，同样启动了新冠疫苗研发项目。
就在几个月的时间里，国外mRNA新冠疫苗研发“好比边航行边造飞机”的进展，极大刺激了国内。当mRNA这项新技术点燃了产业热情，大药企和资本都争先恐后“抢”起了标的。
2020年5月份，沃森生物与艾博生物达成了合作开发mRNA新冠疫苗的协议，一个月后，该疫苗便获批临床试验，成为国内最早获批临床的mRNA疫苗。
同一个月，眼看沃森生物牵手了艾博生物，西藏药业也选择了斯微生物。要知道，根据媒体报道，艾博生物团队只有9个人的时候，斯微生物已经有200多人，而且在1月份就对外宣布要开发新冠疫苗。
只是在这场拉锯战中，原本被认为会“遥遥领先”的斯微生物，却逐渐落到了后面。2021年1月份，斯微生物才宣布mRNA新冠疫苗获批临床。随后，第三位选手丽凡达在3月份也宣布产品获批临床，2个月后，这家企业就被艾美疫苗收购了。
而在这期间，智飞生物入股深信生物、君实生物投资嘉晨西海，后者还同时与三家药企开展合作，都成为了当时备受瞩目的新闻。
在唐马克看来，当一项新兴技术刚开始发展时，biotech与大企业的合作无疑是个明智的选择——一个背靠大企业好推进临床和布局销售渠道，一个借机入场mRNA疗法新兴领域，看起来是一场双赢的结果。
但不同于其他家，斯微生物与西藏药业牵手的结局却以悲剧收场。2021年8月份，或许是斯微生物觉得西藏药业在疫苗布局上却有所欠缺，或许是西藏药业因斯微生物的mRNA疫苗进展太慢，总之，西藏药业放弃了这项合作，只是股权投资。
天下熙熙皆为利来。就在传统药企接二连三入局时，资本也从未停歇。2021年开始，斯微生物和艾博生物不断获得高额融资，夸张时，一年的融资次数就至少两轮起。
有媒体统计过一个数据——2021年，mRNA技术的全球融资总额超过17亿美元，而中国，就以超15亿美元占据90%。其中，资本宠儿——艾博生物总计10.2亿美元的两轮融资间隔时间仅有3个月，自研的mRNA递送技术成为其核心卖点。
不过，产业的热度似乎跟结果并非正相关。
当Moderna和辉瑞赚得盆满钵满——在美国，mRNA新冠疫苗让辉瑞过去一年营收增长92%，再次重回全球第一制药企业宝座。Moderna更是从无产品收入到销售额实现175亿美元，甚至出现新冠药物过剩担忧时，中国的mRNA企业，却在过去两年不断获得高额资本投入后，迟迟未能推出产品。
究其原因，过去两年，mRNA疫苗能在美国成功而非他国，完全契合了“机会总是留给有准备的人”和“时势造英雄”。
“美国做对了两件事，第一件是加速审批。在临床数据并不完美比如副作用明显的情况下还加速批准，这在平常是不可能实现的；第二件是规模化生产的成功。”黄林峰说道，“这在几年前是不可想象的。工业发达和创新能力强，让他们得以在短时间内实现这个工程化的成功，保证全球供应。这本身其实是非常困难的事情。”
但这些，都尚未能在国内看到。而随着其他技术路线的新冠疫苗开打，mRNA新冠疫苗的临床资源和市场份额都不可避免受到影响。不过，随着中国开始部署新冠疫苗序贯加强免疫接种，即间隔接种（交替接种）不同技术路线的疫苗，或许能为mRNA新冠疫苗争取一些生机。
目前，国产mRNA新冠疫苗进入“决赛圈”的，仅有艾博生物/沃森生物和复星医药/BioNTech两家的产品。前者今年1月份刚披露Ⅰ期临床数据，且国内Ⅲ期临床的现场工作基本结束，正在进行数据整理和持续血清检测。后者自去年起，尽管不断公开表示马上要获批了，但已经卡在行政审批上迟迟未见结果。
此前，一些业内人士表示从临床数据来看，艾博生物/沃森生物的产品表现低于预期。对此，唐马克表示，“目前来看，更像是me-too吧，当然我们希望最好不要是me-worse。”
mRNA疗法的好日子还在后头
一边产品“难产”，一边估值高位运行，以致于不少人担忧会不会期望越高，失望越大？种种迹象，也给市场敲了一记警钟。
唐马克认为现在mRNA领域已经有所降温。但据不具名的投资人士来看，该行业依旧炙手可热，一些投资机构仍在寻找好的标的。
只是，从入局的方式来看，他们已经更倾向于在B轮以前进场，尽量避开一些风险。唐马克亦表示：“如果是早期投资还可以，等到后面再进场，因为企业估价金额确实很高，很容易被套。”
眼下，后入局者依旧颇多，不少企业仍揣着门票巴巴等着搞起mRNA疫苗——2022年，在去年从加拿大公司引进mRNA疫苗和平台技术后，云顶新耀和华润医药准备着手成立一家mRNA疫苗公司；石药和康希诺凭借mRNA新冠疫苗获批临床，正式加入mRNA疗法竞赛；安科生物宣布进军新冠mRNA疫苗；荷塘生华也与翌圣生物正式达成战略合作，一起打造mRNA药物研发、生产新生态……
只是，随着新冠肺炎疫苗市场逐渐饱和，这些赛道里的玩家也需要寻找新的机会。
黄林峰认为，所有的mRNA厂商要想实现高收益，还需要开拓国际市场。无一例外，出海成为了各大厂商大力布局的方向。
此前沃森生物的投资者交流记录显示，身处决赛圈的艾博生物，其与沃森生物和军事科学院军事医学研究院联合开发的mRNA新冠疫苗正在墨西哥、印度尼西亚、菲律宾开展Ⅲ期临床效力试验，现处于病例收集阶段。沃森生物也表示，为支持印度尼西亚合作方本地实施新冠疫苗产业化的计划，将提供部分新冠mRNA疫苗原液用于其产业化建设过程相关验证。
只是，“怎么跟国外的同行在价格和效果上竞争？这也是个必须要考虑的问题。”黄林峰说道。
与此同时，走在前头的公司，已经在继续探索新冠疫苗后的下一个市场。
BioNTech刚发布了CAR-T+mRNA疫苗治疗实体瘤的临床数据。辉瑞和赛诺菲则都同步押注了mRNA流感疫苗。该领域被视为mRNA疫苗的下一个高地。
反观中国，路径亦是相似的。唐马克指出，某种程度上而言，在mRNA疗法领域，美国的现在就是中国未来的方向。
艾博生物创始人英博也曾表示，mRNA疫苗未来主要的发展方向会集中在肿瘤和传染病疫苗、罕见病等。眼下，艾博生物与沃森生物还将合作开发带状疱疹mRNA疫苗。斯微生物的mRNA个性化肿瘤疫苗则在今年2月中旬进入海外临床阶段。
黄林峰认为，再往下走，便是基因治疗了，即探索能不能取代现有的、以病毒类为载体的基因疗法。而这正是Moderna一直在做的事情。去年年底，Moderna宣布与基因编辑初创公司Metagenomi合作，将该公司基于CRISPR的下一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与其自身的LNP技术等相结合，以此开发下一代体内基因疗法。
“Moderna和BioNTech为中国企业建立了一个标杆。”唐马克说，“mRNA疫苗的市场是不会消失的。但我们不免会好奇，全世界有这么大的市场，有一天，中国的这些企业会不会做得更好？
黄林峰很难想象，未来在中国会有很多家mRNA公司同时成功。他认为，只有拥有独特技术的公司才能够成功。而独特技术，是要看市场和产品来检验的，并非是几张宣传的PPT就能看清。
但无论现阶段资本是否更多是在跟风，无论热钱涌入和产品尚无上市的尴尬是否还将持续，黄林峰与唐马克都一直坚信，mRNA技术将是未来发展的方向，这是毋庸置疑的。
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